2012

Accelereret lægemiddeludvikling – Quality by Design

En stor udfordring i udviklingen af nye lægemidler er at sikre, at de kan nå frem til det sted i kroppen, hvor de skal virke. Idéen er at udvikle teknologier, der muliggør en forståelse af, hvordan lægemiddelformuleringer passerer barrierer i kroppen; dels via en mekaniseret mavemodel og dels via cellemodeller, der simulerer lunge- og blod-hjerne-barrieren. Disse vil blive anvendt til at udvikle nye formuleringsprincipper for både små molekyler og proteiner. Endvidere vil der være fokus på udvikling af medicin til ældre, som har et stort behov for bedre medicinering.

Ny viden og serviceydelser
For at et lægemiddelstof skal virke kræves det, at det kan nå frem til det sted i kroppen, hvor det skal udøve sin effekt. Det er derfor påkrævet, at lægemiddelstoffet, eller lægemiddelstoffet i sin indpakning (f.eks i nanopartikler) kan krydse en række barrierer (f.eks. fra tarmen til blodbanen). I denne aktivitet opbygges viden om, hvorledes stoffer ved hjælp af formuleringsteknologi kan bringes til at blive mere opløselige og stabile samt passere vævsbarrierer. Specifikt opbygges viden om karakterisering af orale lægemiddelstoffer, der vil muliggøre en rationel formulering under hensyntagen til den ønskede terapeutiske virkning. Endvidere vil aktiviteten vedrøre indpakning af protein- og peptid-baserede lægemidler, især design af stabile komplekser i partikulære indpakningssystemer, som skal anvendes oralt eller i lungerne. Sådanne formuleringer samt lavmolekylære lægemidlers transport vil blive analyseret i bl.a. prædiktive barriere-modeller, herunder en stamcellebaseret blod-hjerne-barrieremodel og lungemodel samt i en automatiseret mavemodel. Endelig vil aktiviteten omhandle individualiserede doseringssystemer til kombinationsterapi, herunder udvikling af mikro- og nanopartikler, som kan blandes i en halvfast formulering. Dette er primært rettet mod ældre patienter i forbindelse med kombinationsterapi, således at det daglige medicinindtag kan forenkles.
 
Nye teknologiske serviceydelser
Danske virksomheder vil få adgang til følgende serviceydelser:
  • Platform for fysisk-kemisk karakterisering af orale lægemiddelstoffer, der muliggør en rationel formuleringsudvikling af et lægemiddelstof under hensyntagen til den ønskede terapeutiske profil.
  • Platform for formulering af proteinlægemidler, der vil gøre det muligt at designe stabile peptid- og proteinkomplekser til inkorporering i partikulære drug delivery-systemer.
  • Platform for simulering af fordøjelsen med specielt henblik på hydrodynamiske forhold. Herved kan lægemidlers skæbne gennem mave-tarm-kanalen simuleres.
  • Platform for barrieremodeller, herunder stamcellebaserede blod-hjerne-barrieremodeller og lungemodeller, og deres anvendelse i forudsigelse af optag af lægemiddelstoffer.
  • Platform for individualiserede doseringssystemer til kombinationsterapi, herunder især udvikling og karakterisering af mikro- og nanopartikler, som kan blandes i halvfaste formuleringer.
 
Centrale aktiviteter
For at kunne tilbyde services vedrørende rationel lægemiddelformulering vil der blive udviklet fysisk-kemiske karakteriseringsværktøjer, der ved anvendelse af en minimal stofmængde kan bruges til at bestemme lægemiddelstoffers opløselighed, opløsningshastighed, samt til at bestemme hvorledes de passerer den biologiske barriere, der adskiller mave-tarm-kanalen fra blodet. For at opnå den største lighed med forholdene i mave-tarm-kanalen anvendes medier, som simulerer mave-tarmvæsker. De udviklede modeller vil blive sammenlignet med data fra dyreforsøg, således at deres prædiktivitet (forudsigelseskraft) sikres.
Proteiner er relativt hydrofile molekyler, hvilket er problematisk i forhold til deres transport over biologiske barrierer og dermed også i forhold til oral administration. I denne aktivitet udvikles både teknologi til kompleksbinding med surfaktanter for at øge deres lipofilicitet og teknologi til formulering af disse komplekser i partikulære formuleringer.
En automatiseret mave-model vil blive anvendt til undersøgelse af lægemidlers stabilitetsegenskaber på vejen gennem maven. Fokus vil især være på de hydrodynamiske forhold og deres effekt på frigørelse af lægemiddelstof.
En cellemodel, der efterligner lungevæv, udvikles for at kunne tilbyde services vedrørende stoffer, der tænkes administreret pulmonalt. En vigtig egenskab er, at modellen danner et såkaldt slimlag, som minder om det tilsvarende lag, der findes i lungerne.
Ligeledes udvikles en model for blod-hjerne-barrieren for at kunne tilbyde rådgivning i udvikling af stoffer, som udøver deres effekt i centralnervesystemet. Der lægges især vægt på at sikre, at transportproteiner i den humane blod-hjerne-barriere er til stede i modellerne.
For udvikling af individualiserede doseringssystemer vil egnede mikroenkapsuleringsteknologier blive evalueret og optimeret med hensyn til syrestabilitet, smagsmaskering, kompatibilitet med andre stoffer samt tilpasning til fyldesystemer. Til den endelige formulering vil halvfaste geler med opslemmede partikler blive udviklet. Der vil blive udviklet beholdere, der er egnet til dispensering af formuleringen i forskellige scenarier og på forskellige lokaliteter, f.eks. på hospitaler og i udviklingslande.
 
 
Rationale for indsatsen
 
Det samfunds-/erhvervsmæssige rationale for aktiviteten, herunder aktivitetens SMV-relevans?
I de senere år er antallet af nye registrerede lægemidler faldet markant, mens både omkostninger og tiden for udvikling af et lægemiddel er steget. Dette skyldes bl.a., at de nye aktive stoffer stiller stadig større krav til en optimal formulering i forbindelse med den videre udvikling til effektive lægemidler.
Det ses ofte, at de aktive stoffer virker i simple cellemodeller, mens man på organismeniveau, hvor der er specielle barrierer mellem de forskellige organvæsker med forskellige sammensætninger og forskellige fysisk-kemiske karakteristika, ikke ser den ønskede effekt. De aktive stoffer bliver generelt større og mindre vandopløselige, hvilket forringer deres mulighed for at trænge igennem de specielle barrierer, med mindre de hjælpes på vej med en speciel formulering. Der er derfor et stigende behov for en rationel udviklingsstrategi, således at de rigtige værktøjer er tilgængelige. Dette inkluderer modeller af mave-tarm-kanalen og de barrierer, lægemiddelstoffer skal passere for at yde deres effekt.
Antallet af lægemidler baseret på makromolekylære stoffer, såsom proteiner, peptider og nukleinsyrer, har været stort set konstant de sidste 20 år, men udgør nu en større andel af registrerede lægemidler. Grundet sådanne molekylers særlige fysisk-kemiske egenskaber er der særlige udfordringer forbundet med formulering af disse.
Der er en mangel på lægemiddelformuleringer til især ældrebefolkningen, hvilket medfører omfattende og dyre reformuleringer på sygehuse og apoteker. Derudover indtager ældre ofte et stort antal tabletter (såkaldt polyfarmaci). Doseringsprincippet er også interessant i forbindelse med massemedicinering, især i udviklingslande, hvor både transport og korrekt anvendelse af lægemidler kan være et problem.
 
Hvilke dele af dansk erhvervsliv vil efterspørge de udviklede kompetencer og serviceydelser direkte?
Det danske erhvervsliv er karakteriseret ved mange små og mellemstore medicinal- og biotekvirksomheder. Alle disse virksomheder vil have glæde af de udviklede serviceydelser. Især virksomheder, der udvikler farmakologisk aktive stoffer, som skal formuleres til lægemidler. Derudover er de individualiserede doseringssystemer specielt rettet mod den danske hospitals- og apotekssektor, hvor der er stor brug for denne slags systemer.
 
Ideens sammenhæng med igangværende og kommende projekter.
Projektet bygger på aktiviteter udviklet i regi af dels den igangværende resultatkontrakt, dels et innovationskonsortium. Endvidere er arbejdet vedrørende lungemodeller og formulering af proteiner medfinansieret af et nyt internationalt projekt ”COMPACT”, der er finansieret af Innovative Medicines Initiative (europæiske farmavirksomheders private pendant til FP7 programmer).
 
 
Mulige samarbejdspartnere
 
Forskningssamarbejdspartnere:
Aktiviteterne vil foregå i tæt samarbejde med Medicinsk Fakultet, Københavns Universitet. Derudover er der samarbejder med Uppsala Universitet (SE), Strathclyde Universitet (UK), Norges Teknisk Natur-videnskabelige Universitet (NO), Helsinki Universitet (FI), Mercer University (US), Monash University (AU), Utrecht Universitet (NL), Zurich Universitet (CH), Ghent Universitet (NL), Leiden Universitet (NL), Oxford Universitet (UK), Cardiff Universitet (UK), München Universitet (DE). Derudover indgår en række virksomhedssamarbejdspartnere.

Kommentarer (14)

Kommentarvisning

Vælg din foretrukne kommentarvisning og klik på "Gem indstillinger" for at aktivere dit valg.

Importance of drug delivery models

Af Anke Domdey (Dawa Consulting ApS)

In vitro models for optimization of the pharmacokinetic profile of drug candidates or formulations thereof have always been important for the pharmaceutical and biotechnological industries. However, it is important to understand the predictability of every model and its limitations (e.g. very lipophilic drugs are difficult to be investigated in cell systems). This requires quite some validation work with/analytical know-how of drugs whose profile is known from in vivo investigations before a newly developed model can be used in routine drug candidate selection and formulation optimization. As there had been many activities in this field within the last 30 years, comprehensive literature search and the identification of competitor activities are prerequisite for focus identification and this project´s commercial success, respectively.

Thanks for the comments. We

Af Anette Müllertz (Bioneer A/S)

Thanks for the comments. We agree - securing the predictability of models is very important - and working with poorly soluble drugs presents a lot of problmes. We do have lots of experiences with these drugs - and also with simulated intestinal fluids, that can help solubilize the drugs. These media are used in our models (including cell systems) in order to simulate the gastro-intestinal environment as good as possible. Predictability is obtained by correlations with in vivo studies. By these means we believe that we are well prepared to face the challenges of poorly soluble drugs. But yes - a constant comprehensive literature search is a prerequisite to make a difference in this important area.

Quality by design/drug delivery

Af Sven Frøkjær (Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet)

Drug delivery/lægemiddel formulering får stadig større betydning ved udvikling at nye lægemidler, specielt når det drejer jsig om "vanskelige" lægemiddelstoffer som f.eks. biomakromolekyler og eller at sikre en effektiv og målrettet transport af lægemiddelstoffet frem til virkningsstedet. Her er det vigtig med et tæt samarbejde på tværs af fagområder og mellem universitetsverden og industrien. Det foreslåede projekt vil i høj grad kunne bidrage til at facilitere disse interaktioner til gavn for dansk farmaceutisk og bioteknologisk industri.

Sven Frøkjær
Prodekan, SUND, KU

Accelereret lægemiddeludvikling – QbD

Af Jakob Kristensen (Veloxis Pharmaceuticals A/S)

For en mindre forskninngs- og udviklings- virksomhed som Veloxis vil det være en stor fordel hvis nye, hurtigere og mere prediktive metode bliver udviklet og gjort tilgængelige. Dette vil kunne hjælpe os til hurtigere at identificere lægemidelstoffer som passer til vores teknologiplatform samt få udviklet den optimate formulering af disse. Vi ser således et stort behov for services der kan accelererer udviklingen af vores ny lægemiddelformuleringer.

Jakob Kristense
Principal Scietist, Veloxis Pharmaceutical

Accelereret lægemiddeludvikling

Af Anette Müllertz (Bioneer A/S)

Tak for kommentar. Det er netop et af fokus områderne for Bioneer:FARMA at udvikle metoder og modeller der kan rationalisere og accelerere udviklingen af lægemidler - uafhængigt af hvilken type formulering der ønskes. På den måde vil vi være en attraktiv partner for mindre danske forsknings og udviklings virksomheder.

Future pharmaceutical products

Af Jukka Rantanen (professor, University of Copenhagen)

There is a growing interest to develop innovative pharmaceutical formulations based on the generation of supersaturated solutions in the gastrointestinal tract after oral administration of the drug. Delivery systems containing drug in high-energy solid forms (e.g. amorphous systems) often provide improved product performance. Such systems are extremely challenging to optimize and stabilize as pharmaceutical dosage forms - nucleation and crystal growth are difficult and poorly understood phenomena in simple solvent systems and almost unexplored in biologically relevant environments. This proposal is paving a way towards more fundamental – molecular level - understanding of the underlying physicochemical principles determining drug product performance.

Accelereret lægemiddeludvikling - quality by design

Af dermaveris (derma veris ApS)

For at optimere og rationalisere en lægemiddeludviklingsprocess er det overordentligt vigtigt at have et detaljeret kendskab til lægemiddelstoffets fysis-kemiske karakteristika for på et tidligt tidspunkt i processen at kunne identificere mulige formuleringsstrategier til det pågældende lægemiddelstof og indikation.
Aktiviteterne i ovenfor nævnte projekt vil i høj grad bidrage til generelt at kunne opnå et højt kendskab til lægemiddelstoffers "drugability" - specielt i forb. med udvikling af orale- og pulmonale lægemidler samt lægemidler med virkning i CNS. derma veris udbyder især formuleringsservices indenfor den tidlige formuleringsudvikling af topikale lægemidler, hvorfor vi vil sætte høj pris på at kunne benytte os af Bioneer Pharmas serviceydelser - i denne forbindelse vil vi også efterspørge ydelser specifikt rettet mod udvikling af topikale lægemidler - som fex cellebaserede hudbarriermodeller til at evaluere hudtransport- samt toxcitets (irritation, allergi mm) karakteristika.

Accelereret lægemiddeludvikling

Af Anette Müllertz (Bioneer A/S)

Mange tak for kommentar. Det er korrekt at Bioneer:FARMA primært planlægger at fokusere på karakterisering af lægemiddelstoffer, samt oral og pulmonal administration. Indenfor topikale lægemidler - cremer osv - kan vi undersøge hud penetration i Franz celler med griseører. Det er dog muligt at vi skal undersøge interessen omkring udvikling af andre dermale modeller - som f.eks. celle baserede hudmodeller. Dette vil også spille fint sammen med udviklingen af celle modeller til undersøgelse af transport over intestinal, pulmonal og blod hjerne barrieren.

Accelereret lægemiddeludvikling – Quality by Design

Af Thomas Rades (Department of Pharmacy, University of Copenhagen)

Major challenges that lie ahead of the pharmaceutical industry, to achieve a better and faster drug development, include the poor water solubility of most small molecular weight compounds and stability and permeation problems with large molecules (biologicals). These challenges are plaguing all sectors of the pharmaceutical industry, form “big pharma” to start-up companies. The Danish pharmaceutical industry makes no exception here. The proposed work will go a long way to give the Danish industry a competitive advantage, as it provides the services needed for a faster and better development from drug to medicine. For this to be successful, the development process has to be firmly based on an in-depth physcio-chemical understanding of the drug molecules as well as their behaviour in a biological environment. For this, predictive in vitro methods are needed and the current proposal has clearly identifies the need for that. The task is a difficult one for any company and expertise in these areas is crucial for a successful and timely development of medicines. The suggested platforms will be of highest usefulness for partners in the industry both in Denmark and abroad.

Accelereret lægemiddeludvikling - Quality by Design

Af George Mhlanga (George Mhlanga)

Drug delivery rests more or less on development of suitable excipients/vehicles . It is a costly affair where funding is scarce. The proposed current proposal can go a long way to solve the problem of drug delivery if industry plays a strong role and establish corporation in research work and fundsraising. There are a little handfull of excipient developers in Denmark but they lack - again funding. The researchers are prepared to work on this subject as shown by the suggested topic.

Rettidig lægemiddeludvikling

Af Rene (Lundbeck)

Udviklingen af nye lægemidler er væsenligt både for samfundet, patienterne, pårørende og den industri der lever af det. Den farmaceutiske industri arbejder med en del fysisk kemisk vanskelige stoffer, som kræver massive forståelser af videnskaben bag deres absorption og fordeling for at kunne udnyttte disse optimalt af hensyn til alle involverede interessenter. Jeg kan som industrielforsker i feltet kun støtte at der kigges ydereligere på drug delivery fra et videnskabeligt synspunkt så vi kan få maksimalt udnytte af de landevindinger der er opnået inden for det molekylær biologiske område.

Rationel lægemiddeludvikling

Af Anette Müllertz (Bioneer A/S)

Tak for kommentar. Vi håber at vores beskrevne initiativ kan lede til en bedre forståelse for hvilken formulerings strategi, der er nødvendig for et givent lægemiddelstof for at opnå den ønskede terapeutiske effekt.

Formulation and Biotech interface

Af Lars Hovgaard (NovoNordisk)

It is my honest oppinion that out of biotech comes a variety of fantastic molecules that potentially can become excellent drug molecules. At the same time comes out of pharmaceutical sciences great formulation principles and technologies that may open doors for specialized medicines for future more rational drug delivery. However, at the interface between biotech and pharmaceutical sciences the breakthrough for human kind should be found. At Bioneer:Farma the formulation expertise is available for those who do not have it in-house. Thus biotech companies can with great benefit engage in collaborative efforts with this knowledge base and very fast get to a proof of concept point necessary for the decision of next development step. In this way the region of Medicon Valley may be a powerfull player in bring new biotech molecule into drug development.
Bioneer:Farma is easy to work with and very helpful as well as skilled formulation and problem solving scientists. Thus it is strongly supported to strengthen the center.

Accelereret lægemiddeludvikling

Af Anette Müllertz (Bioneer A/S)

Thanks for the kind words. Indeed we are planning to work in the interface between traditional pharmaceutical sciences and the new biological compounds that are emerging as interesting drug molecules. Transferring the technologies we have to enhance delivery of small modelcules, to the purposes of delivery of biomacromolecules. That way we hope to increase our capabilities to help solve problems for the danish biotech and pharma companies.

Log ind for at kommentere

Send denne side til en ven

Tidligere år

Se hvilke aktiviteter, der blev sat i gang i perioden 2009-2012